Su familia tenía una de esas riquezas propias de los patricios romanos, con posesiones diseminadas desde Hispania a Roma, pasando por África, Sicilia, Mauritania y Bretaña.
Fue una mujer que quiso mantener su virginidad, pero fue forzada a casarse por su familia. Tuvo dos hijos con su marido, pero murieron y ella estuvo a punto de fallecer también durante el segundo parto. Melania estuvo largo tiempo entre la vida y la muerte, y su esposo Piniano, terminó haciendo el juramento de que, si se llegaba a salvarse su mujer, la dejaría en absoluta libertad para servir a Dios como quisiera, cosa que sucedió en efecto, al recobrar la salud Melania.
Albina, la madre de Melania, y Piniano, su marido, no sólo aceptaron la nueva vida de la joven, sino que ellos mismos la adoptaron. Los tres abandonaron Roma para radicarse en una casa de campo, que llegó a ser un centro de hospitalidad, caridad y vida religiosa. Vendió con el consentimiento de su maridos sus posesiones, repartiéndolo a los necesitados de alrededor.
Tras un tiempo en Campania, la invasión goda les llevó a tomar la decisión de refugiarse en Cartago. Durante el viaje, una tormenta les obligó a desviarse a una isla donde reinaban los piratas. A fin de salvar de la prisión y de la muerte a sus gentes y a los tripulantes del barco, Santa Melania les pagó una buena suma en monedas de oro por el rescate.
Terminaron al fin en Tagaste, Numidia. San Agustín de Hipona los conoció allí y llegó a calificarlos como “verdaderas luces de la Iglesia”. Mientras se hallaba en África, Santa Melania fundó dos nuevos monasterios, uno para hombres y otro para mujeres. En ellos recibió a los que habían sido sus esclavos. La propia Melania vivía en el convento de las mujeres, llevando una vida ascética y ocupándose en copiar libros en griego y en latín.
En el año de 417, en compañía de su madre y de su esposo, se fueron para Jerusalén a conocer a los monjes del desierto de Egipto. Tras su encuentro, Melania decidió aislarse en las afueras de Jerusalén, entregada a la contemplación y la oración. Allí terminó conociendo a San Jerónimo.
A los catorce años de residir en Palestina, murió Albina y, al año siguiente, Piniano la siguió a la tumba. Melania sepultó a su esposo, nada más y nada menos que en el Monte de los Olivos, construyendo después una celda cerca de sus tumbas. La celda fue el núcleo de un amplio convento de vírgenes consagradas que presidió Santa Melania.
En la víspera de la Navidad del año 439, Santa Melania estaba en Belén y, tras la Misa del Alba, le anunció a Paula que su muerte estaba próxima. El día de San Esteban, asistió a la misa en su basílica y, después, leyó con las hermanas del convento el relato sobre el martirio de Esteban. “Lo mismo deseo para todas vosotras”, repuso la santa a sus hermanas. Murió a la edad de 56 años.
