Nació en Metilene en Armenia, en el seno de una familia aristocrática. Fue elegido obispo de Sebaste en el 358 en lugar del depuesto san Eustacio, pero la oposición de sus fieles, unidos a su predecesor le obligó a abandonar su sede, refugiándose en Alepo. Estuvo estrechamente unido, en el plano personal y doctrinal, a Acacio de Cesarea, jefe de los “homeos” (quienes distanciándose del arrianismo más radical, corregían la fórmula nicena de la consustancialidad trinitaria por la menos comprometida y, por ello, políticamente más conciliadora, fórmula de la semejanza: Cristo es “homoios”, simplemente parecido al Padre). En el 360, Acacio lo eligió como patriarca de Antioquía, entonces dominada por la controversia arriana.
Melecio se enfretó contra los arrianos y pronunció una homilía en la que defendió sin dudas el Credo niceno. Tuvo que padecer destierros continuos de parte de los arrianos y por orden del emperador Constante. Cuando subió al poder Juliano el Apóstata, los obispos exiliados pudieron volver a sus sedes. Melecio volvió a Antioquía. Aquí tuvo que hacer frente a una situación compleja, que llevó a la concomitancia de tres obispos en la misma sede: Melecio, el arriano Eudoxio y Paulino, obispo de los eustacianos, unidos a la figura de san Eustacio, destituido en el 330 por intervención de los arrianos. Aunque era un hombre dialogante se decía de él: “su amable disposición le ganó la estima tanto de católicos como de arrianos”. San Atanasio de Alejandría intentó una aproximación con Melecio. E inutilmente este intento a su vez una reconciliación de la Iglesia antioqueña: la fórmula de fe sancionada por un concilio convocado por él en el 363 acabó por no contentar ni a los homeos ni a los eustacianos.
La situación cambió con la llegada al trono imperial del filoarriano Valente. Melecio fue desterrado dos veces de su ciudad por los arrianos (365 y 371). San Basilio el Grande lo apoyó como el gran defensor de la ortodoxia nicena. Cuando subió al trono Graciano, antiarriano, Melecio regresó definitivamente a Antioquía. Murió cuando presidía el I Concilio de Constantinopla, convocado para condenar dos brotes heréticos: el macedonísmo y el apolinarismo. San Gregorio de Nisa pronunció la oración fúnebre en sus funerales; elogiaron sus virtudes los santos Juan Crisóstomo y Gregorio Nacianceno.