Nació en la región del Languedoc en 1310, bautizado con el nombre de Guillermo de Grimoard. Como monje benedictino, fue superior de los principales conventos de su comunidad y, como tenía especiales cualidades para la diplomacia, los Sumos Pontífices lo emplearon como Nuncio o embajador de Aviñón. El abad Guillermo sirvió en varias misiones diplomáticas a Inocencio VI, el cual en 1361, le nombró abad de San Víctor de Marsella y le envió a Nápoles como legado ante la reina Juana.
Allí se hallaba Guillermo, cuando se enteró de que Inocencio había muerto y de que él había sido elegido para sucederle. Inmediatamente regresó a Aviñón, donde fue consagrado y coronado. Tomó el nombre de Urbano porque “todos los Pontífices de ese nombre habían sido santos”.
La gran empresa de Urbano V fue su intento de establecer nuevamente en Roma la sede pontificia, aunque fracasó. En 1366, haciendo caso omiso de la oposición del rey de Francia y de los cardenales franceses, anunció al emperador que estaba decidido a trasladarse a Roma. En abril del año siguiente, partió para allá. En Carneto salieron a recibirle muchos personajes eclesiásticos y seculares, una embajada romana que le entregó las llaves de Sant’Angelo. Cuatro semanas más tarde, entró Urbano V en Roma, donde ningún Papa había estado desde hacía más de cincuenta años. Al ver la ciudad, el Pontífice no pudo contener las lágrimas. Las grandes basílicas, incluso la de San Juan de Letrán y las de San Pedro y San Pablo, estaban casi en ruinas. Urbano V se dedicó inmediatamente a repararlas y a hacer habitables las residencias pontificias. También tomó rápidamente medidas para restablecer la disciplina entre el clero y el fervor entre el pueblo. En breve tiempo, se dio trabajo a todo el mundo y comenzó a repartirse alimentos a los pobres.
Al año siguiente, el Pontífice se entrevistó con el emperador Carlos IV. La Iglesia y el imperio se aliaron nuevamente y Carlos entró en Roma, conduciendo por la brida la mula en que iba montado el Pontífice. Un año más tarde, llegó a Roma el emperador de Oriente, Juan V Paleólogo, deseoso de acabar con el cisma y de conseguir la ayuda del Papa contra los turcos. Urbano V le recibió en la escalinata de San Pedro, pero no pudo prestarle ayuda, pues bastante tenía con defender su propia posición. En efecto, el Pontífice no había logrado vencer a los condottieri, Perugia se había rebelado, Francia estaba en guerra con Inglaterra, los franceses de la corte pontificia estaban muy descontentos, y la salud del Papa comenzaba a fallar. Urbano V decidió regresar a Francia. Los romanos le suplicaron que se quedase; Petrarca se hizo el portavoz de Italia para rogarle que no partiese. Sabemos que entonces santa Brígida de Suecia montó en su mula blanca y fue desde Montefiascone a profetizarle que, si salía de Roma, moriría muy pronto. Todo fue en vano. En junio de 1370, Urbano V declaró ante los romanos que partía por el bien de la Iglesia y para ir a ayudar a Francia.
El 5 de diciembre, “triste, enfermo y muy conmovido”, se embarcó en Carneto. Dios le llamó a Sí el 19 de diciembre. Petrarca escribió sobre él: “Urbano habría sido uno de los hombres más gloriosos, si hubiese puesto su lecho de muerte ante el altar de San Pedro y se hubiese acostado en él con buena conciencia, poniendo a Dios por testigo de que si salía de allí no era por culpa suya, sino de quienes se habían empeñado en esa fuga vergonzosa”. Pío IX confirmó el culto del beato Urbano en 1870.