Fue elegido papa a la muerte de san Celestino I, en el año 432, y ocupó la sede de Pedro por ocho años que fueron muy llenos de exigencias.
Durante su vida se vio envuelto casi de modo permanente en la lucha doctrinal contra los pelagianos, siendo uno de los que primeramente detectó el mal y combatió la herejía que había de condenar al papa Zósimo. De hecho, Sixto escribió dos cartas sobre este asunto enviándolas a Aurelio, obispo que condenó a Celestio en el concilio de Cartago, y a san Agustín. Se libraba en la Iglesia la gran controversia sobre la Gracia sobrenatural y su necesidad tanto para realizar buenas obras como para conseguir la salvación.
Pelagio fue un monje procedente de las islas Británicas. Vivió en Roma varios años ganándose el respeto y la admiración de muchos por su vida ascética y por su doctrina de tipo estoico, según la cual el hombre es capaz de alcanzar la perfección por el propio esfuerzo, con la ayuda de Dios solamente extrínseca.
El Nestorianismo acaba de ser condenado en el concilio de Éfeso, en el 431, un año antes de ser elegido papa Sixto III; pero aquella doctrina equivocada sobre Jesucristo había sido sembrada y las consecuencias no desaparecerían con las resoluciones conciliares. Nestorio procedía de Antioquía y fue obispo de Constantinopla. Mantuvo una cristología imprecisa en la terminología y errónea en lo conceptual, afirmando que en Cristo hay dos personas y negando la maternidad divina de la Virgen María; fue condenada su enseñanza por contradecir la fe cristiana; depuesto de su sede, recluido o desterrado al monasterio de san Eutropio, en Antioquía, muriendo impenitente fuera de la comunión de la Iglesia. El papa Sixto III intentó con notable esfuerzo reducirlo a la fe sin conseguirlo y a pesar de sus inútiles esfuerzos tergiversaron los nestorianos sus palabras afirmando que el papa no les era contrario.
Llovieron al papa las calumnias de sus detractores. El propio emperador Valentiniano y su madre Plácida impulsaron un concilio para devolverle la fama y el honor que estaba en entredicho. Baso -uno de los principales promotores del alboroto que privaba injustamente de la fama al Sumo Pontífice- muere arrepentido y tan perdonado que el propio Sixto le atiende espiritualmente al final de su vida y le reconforta con los sacramentos.
Como todo santo ha de ser piadoso, también se ocupó antes de su muerte -en el año 440 y en Roma-, de reparar y ennoblecer la antigua basílica de Santa María la Mayor que mandó construir el papa Liberio, la de San Pedro y la de San Lorenzo.
