Nació en el 399, hija de los emperadores Arcadio y Eudoxia. Huérfana a los ocho años, fue educada por uno de los hombres más sabios del Imperio, Antimo, muy ligado a san Afraates y a san Juan Crisóstomo, que fue quien la bautizó.
La muerte temprana de su padre hizo que su hermano mayor, Teodosio, fuese proclamado emperador con tan solo 7 años. La destreza en los asuntos públicos demostrada por Pulqueria la condujo no obstante a ser proclamada augusta con tan solo 15 años, siendo elegida para gobernar junto a su hermano, que reveló mayores dotes literarias que políticas.
Después de haberse ocupado de mentorizar la educación de sus hermanos y de recomendar a sus hermanas a consagrar un voto de virginidad al Señor, al igual que lo hizo ella con 15 años. Algunos la han visto como una oportunista política frente a sus hermanos, pero lo cierto es que Pulqueria se entregó a actos de piedad, a la mortificación, incentivando la conversión de la corte del Imperio bizantino. Fue exiliada por su cuñada, al convertirse ésta en emperatriz junto a Teodosio, y llevar al imperio a apoyar al heresiarca Nestorio, que rechazaba la maternidad divina de la Virgen María.
En unos poco años el Imperio acabó viéndose sometido a la influencia de Crisafio, antiguo partidario de la mujer de Teodosio, que acabó siendo desterrada acusada de infidelidad. Por las presiones de Crisafio, el emperador Teodosio brindó su apoyo incondicional a Eutiques y a la herejía monofisita.
San Cirilo de Alejandría envió entonces a Pulqueria, que siempre se había mostrado ardiente defensora de la fe, una obra que tituló De Fide ad Pulcheriam, pidiéndole defender la verdadera doctrina de la Iglesia. Al final el papa León Magno instó a que Pulqueria abandonase su retiro y fuese en auxilio de la doctrina cristiana en el Imperio.. Pulqueria convenció al hermano de volver atrás, y el reconocimiento de los errores de Nestorio por el emperador se debe sobre todo a su influencia.
Cuando Teodosio II falleció en 450, Pulqueria se convirtió en la única señora del Imperio Romano del Oriente. Decidió entonces contraer matrimonio con el general Marciano, al que caracterizaba su celo por la fe y su amor por los pobres. Se casó con él, pero declaró el voto de virginidad que había hecho y su deseo de que Marciano lo respetara. Así ella lo elevó al trono imperial, viviendo ambos en continencia.
El celo de ambos por la ortodoxia les mereció grandes elogios de parte del Papa San León y de los padres reunidos en el Concilio Ecuménico de Calcedonia. Allí se proclamó a Pulqueria como “guardiana de la fe, pacificadora, pía, creyente y una segunda Santa Elena”.