Al suceder a san Artemio en la sede episcopal de Sens, Lupo se distinguió por el celo extraordinario con que cumplió todos sus deberes pastorales y por haber demostrado que ninguna dignidad podría infundirle el orgullo, ni la mayor dedicación a cualquier trabajo público podía distraerle de su constante contemplación de Dios.

Cuando la seguridad de su país requirió su ayuda, se puso en actividad para mantener el orden público y, tras la muerte del rey Thierry II, apoyó a su heredero Sigberto con todas las posibilidades de sus propios poderes. Tiempo después, Clotario se adueñó de Borgoña y envió ahí el duque Farulf para que se hiciera cargo de la administración de la tierra conquistada. El ministro se ensañó contra San Lupo, ya que éste, durante el sitio a Sens, se había salvado de morir bajo las espadas de los hombres de Clotario, al repicar las campanas de su iglesia, lo que bastó para que todos los atacantes, asustados, se alejaran más que de prisa. El obispo Lupo no tomó precauciones para defenderse de la maldad de Farulf y éste levantó, ante el rey, terribles calumnias contra el prelado, con la complicidad de Medegislo, abad de Saint-Remi, monasterio de Sens, cuya ambición era la de suplantar a san Lupo en la sede. El pago que recibieron las criminales actividades de aquel abad inescrupuloso, consistió en la invasión tumultuosa de su iglesia por parte del pueblo indignado, que lo asesinó ahí mismo.

Pero Clotario se dejó engañar por las intrigas y desterró al obispo Lupo a Auséne, una aldea cercana a la ciudad de Lyon. Al llegar al sitio de su exilio el santo descubrió, apesadumbrado, que los habitantes rendían culto a los dioses falsos y se propuso rescatarlos del paganismo. Con la ayuda de Dios obró el milagro espectacular de devolver la vista a un hombre ciego, delante del gobernador y numerosos testigos. Al día siguiente, el gobernador, muchos funcionarios, ciudadanos y hombres del ejército de los francos, acudieron a solicitar el Bautismo. Mientras tanto, san Winebaldo, el abad de Troyes y toda la ciudadanía de Sens, exigieron al rey Clotario que llamase a san Lupo del destierro al que le había condenado.

Ante aquella demostración de afecto y lealtad, el monarca comprendió que había obrado injustamente en contra del obispo al dejarse prender en la red de malévolas intrigas forjadas por los acusadores. Inmediatamente, trató de reparar el daño, mandó traer al exilado y, luego de pedirle perdón humildemente, le devolvió a su sede. El santo obispo Lupo, por su parte, jamás demostró el menor resentimiento hacia sus enemigos y, por la resignación y paciencia con que soportó sus infortunios, marcó sus virtudes con el sello del heroísmo.
Entre los muchos prodigios que se atribuyen a su santidad, se cuenta que cierto día en que cantaba una misa, alzó el cáliz y, sin explicarse de dónde podría venir, a no ser que procediera del espacio, una piedra preciosa de gran tamaño, cayó dentro de la copa. Este acto se relataba en el antiguo martirologio Romano pero de todas maneras, podría explicarse, si se tiene en cuenta que las piedras preciosas en los ornamentos de vestiduras y altares se desprenden con facilidad. Pero aquella joya se conservó como una reliquia entre los tesoros de la catedral de Sens, donde también se guarda el anillo episcopal que es uno de los muchos anillos legendarios que cayeron, por accidente, al agua y, más tarde, fueron recuperados en el vientre de un pez. San Lupo murió en el año 623.